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免疫细胞治疗CAR-T的产业链与未来 发展情景分析
《华东科技》     发布时间:2019-01-17 14:59    


嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是指通过基因修饰技术,达到治疗肿瘤的目的。免疫细胞CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个不同环节,上游为免疫治疗靶标识别和鉴定,中游为免疫细胞治疗技术的研发及临床研究,下游为免疫细胞治疗的产业化及应用。随着 CAR-T领域技术的突飞猛进,工艺流程的逐渐成熟完善,进入临床试验中后期的占比显著提高。CAR-T免疫细胞治疗展现良好的发展前景,上海免疫细胞治疗走在全国前列。





嵌合抗原受体T细胞(CAR-T,Chimeric antigen receptor T cell)疗法是指通过基因修饰技术,将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使T细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活,通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞,同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的,而且还可形成免疫记忆T细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。目前,CAR-T细胞对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果,对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力。


嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的产业链分析

根据免疫细胞治疗的流程,CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个不同环节,以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为免疫治疗靶标识别和鉴定、中游为免疫细胞治疗技术的研发及临床研究,下游为免疫细胞治疗的产业化及应用。

上游产业

免疫细胞疗法的临床试验大部分用于治疗CD19阳性的血液学肿瘤,诺华和Kite 的上市产品均是针对该靶点。

除靶向CD19 外,越来越多的新型靶点的CAR 结构开始应用于临床治疗。美国国家癌症中心靶向CD22 的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性B 淋巴细胞白血病(B-All)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)等多项血液肿瘤的临床试验。其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138 等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。

中国最早的CAR-T研究项目开始于2011年,由北京协和医院李太生教授主导。该研究是一项试验性研究,旨在评估雷公藤总苷在HIV治疗中对T细胞免疫激活和免疫激活的影响。近年来,国内对CAR-T的研究迅速增长,上海交大同济医学院、深圳第二人民医院、第二军医大学、吉林大学第一医院、重庆新桥医院、301中国人民解放军总医院、北京大学等机构均有针对血液瘤靶点的研究;针对实体瘤靶点开展临床研究的机构有仁济医院、301 中国人民解放军总医院、博生吉医药科技等。

中游产业

全球的CAR-T研究从2008年、2009年开始正式起步,并且随后逐年上升,到2013 年正式爆发。美国CAR-T研究正式起步时间大约在2010年、2011年,但从每年项目增长数量来看,美国的CAR-T研究一直处于一个相对平缓增长状态。除了2013到2014年出现翻倍增长以外,其他时间新增研究项目的浮动较小。根据美国临床试验数据库(ClinicalTrails.gov)的数据,截至2018年7月13日,全球CAR-T临床试验共376项,其中美国以223项研究位列第一位,中国则以175项排名第二。随着 CAR-T领域技术的突飞猛进,工艺流程的逐渐成熟完善,进入临床试验中后期的占比显著提高。

CAR-T临床试验正在中国各地医院开展,这些临床试验主要在北京、上海、广东、重庆和江苏等地医院进行。国内开展临床试验最多的医疗机构主要有中国人民解放军总医院、第三军医大学西南医院、上海交通大学医学院附属仁济医院等,而南京传奇生物科技有限公司、上海斯丹赛生物技术有限公司等十多家企业也正在开展CAR-T产品开发,涉及的适应症包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤、恶性胶质瘤等。

下游产业

鉴于免疫细胞治疗在癌症领域的独特疗效,美国FDA于2017年批准了2个产品上市,产业化进程火热。诺华CTL019于2017年8月获得FDA上市批准,适应症为复发或难治性儿童及年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL)。诺华的CTL019的临床试验方案首先是利用患者自身的T细胞进行改造,其中CAR-T细胞的制备需要3—4周时间,然后在CAR-T回输前2—14天内完成预处理的化疗,整个治疗前的准备时间大概为16周;进行CAR-T治疗后进行随访跟踪,关注安全问题和疗效,主要分2个阶段的密集观察期,第一阶段是观察治疗后的3个月内,第二阶段是观察治疗后的6个月内,整个治疗的随访跟踪总共要进行60个月。2017年10月18日,美国FDA批准了Kite制药Yescarta,用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤,不适用原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。Yescarta是首款被批准用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)的疗法。

2017年12月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》出台,明确细胞治疗产品申报一定程度上接受已有人体数据和非注册临床试验数据,并且指明不需要I、II、III期临床试验,只需要早期临床和确证性临床试验2个阶段,这将大大加快细胞治疗产品的临床试验进度,促进细胞治疗领域的规范发展。截至2018年5月31日,国家药监局药品审批中心已受理来自15家公司的23个项目。


图1 我国CAR-T临床试验地区分布
生产规范及冷链物流配送体系

由于CAR-T疗法的生产流程复杂,GMP细胞生产中心的仪器设备、质量控制和人员操作等方面技术壁垒高。以诺华和美国宾夕法尼亚大学的GMP细胞生产中心为例,该中心拥有3个独立的GMP细胞生产工厂(负责细胞分离、改造和扩增)和一个质量控制实验室(一系列质量分析检验),中心内所有空间均为洁净级,定期清洁。中心内工作人员均为资深管理人员和实验人员,实验设备都由远程监控,细胞操作等均在封闭式系统内进行。此外,CAR-T疗法生产流程繁琐,花费时间较长,Kite公司用一年多时间改进CAR-T疗法的生产工艺,将生产制备时间缩短至6—9天,这对于临床患者而言非常有意义。

在冷链物流配送领域,行业领先者Cryoport的真空液氮冷冻箱是在国际长途运输10—15天的应用场景下按照一次性制冷时间来设计和操作的,生命活性物质在液氮温度(-196℃)是处于玻璃态的,没有温度波动或酸碱度pH值变化带来的变质和失活,可以提供医药物流行业高安全度的质量保障。

图2  上海免疫细胞治疗领域未来发展时序图

目前从事免疫细胞治疗领域的企业规模大小不一,高标准的生产规范和检测体系将让一些真正具有实力的企业长久立足。

目前,上海的复星凯特、药明巨诺等企业处于行业前列,例如复星凯特依照欧盟2010GMP标准,建造了国际领先水平的可连续、规范生产,产品可追溯的生产规范体系。

国内的冷链物流配送公司有顺丰、生生物流、上海持成冷链物流、上海力丰物流等,由于国内目前未有上市产品,该领域处于尚不明朗的起步阶段,今后冷链运输的第三方资质确认、与医院的有效衔接、液氮远程运输的安全与监管将面临着挑战。



CAR-T免疫细胞疗法的未来情景展望


2016年11月,我国发布的《医药工业发展规划指南》指出,支持基因测序、肿瘤免疫治疗等新型医学技术发展,重点开发肿瘤免疫治疗药物;提出完善行业准入政策,加强临床应用管理,促进各项技术适应临床需求,紧跟国际发展步伐。

到2020年,预计全国首个CAR-T产品将上市,引领国内免疫细胞治疗产业的巨大变革,促进形成一批行业内处于领先地位的龙头企业。同时,针对更多新靶点的研究与验证将如火如荼地展开。

到2025年,国内一系列CAR-T免疫细胞治疗产品将走向市场,催生更加严格规范的行业标准出台。在研究领域,血液肿瘤将不再是最为关注的目标,针对实体瘤靶点的研究日益增多,基因编辑等新型技术将与免疫细胞治疗技术相结合展开研究。

到2030年,CAR-T免疫细胞治疗工艺迈向成熟阶段,逐渐发展成常规治疗手段。随着研究领域的持续拓展,治疗实体肿瘤与其他疾病的新产品不断涌现。商业保险的引入将有效降低治疗成本,减轻病患的经济压力。届时,中国在CAR-T免疫细胞治疗领域有望达到世界领先水平。

CAR-T免疫细胞治疗展现良好的发展前景,上海免疫细胞治疗走在全国前列。

(本文作者就职于上海市生物医药科技产业促进中心)


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