提高术后存活率，关键在于免疫抑制剂的使用。早期我国儿童免疫抑制剂使用无标准可循，导致术后患儿死亡率较高。项目组制定儿童肝移植术后免疫抑制剂使用和感染防控的“中国标准”。在国际上率先提出适合中国儿童的免疫抑制剂个体化用药新方案，建立了新的免疫监控参数CD4+T 细胞ATP值，并提出系列术后感染防控新策略，显著减少术后感染和排斥发生。

11年间，项目组累计完成儿童肝移植1159 例，年完成例数已连续5年位居世界首位，术后1年和5年生存率分别为91.0%和89.3%，高于欧美日韩等发达国家的报道结果。中国儿童肝移植年例数由2011年的75例/年（其中40例由项目单位实施）增加至2017年的643例/年（其中391例由项目单位实施），术后5年生存率由59.3%提高至78.8%，全国年例数和生存率均与世界排名第一的美国几乎持平，推动中国儿童肝移植进入世界先进行列。

解密胃肠癌，每天服用1毫克叶酸可预防腺瘤

每天1毫克叶酸可预防胃肠癌？这一发现令人惊奇。

据上海交大医学院房静远介绍，其所带领的“胃肠癌预警、预防和发生中的新发现及其临床应用”项目组（以下简称“房静远项目组”）研究证明了每天1毫克叶酸摄入可预防腺瘤的初次发生（即一级预防）。该发现引起了学术界的重视，期刊主编Scott M Lippman博士在其2014新年寄语中点评：“相对于过去研究未发现叶酸预防腺瘤再发(二级预防)，该RCT研究证明叶酸可预防腺瘤初次发生（一级预防）,且基础叶酸水平较低者预防效果更佳，显示叶酸尽早应用具有预防价值。”此外，国际著名营养学家哈佛大学医学院Edward L.Giovannucci教授、哈佛大学医学院 Dana-Farber癌症研究所Garrett W.S和Chan A.T教授等正面引用该研究结果。同时该研究成果获得了Springer出版的权威专著Pathology and Epidemiology of Cancer的重点引用。

胃癌和大肠癌是全球肿瘤发病率前五位的疾病，在我国早期诊断率低，进展期患者病死率高、化疗耐药复发患者五年生存率不足10%。这主要由于胃肠癌发现得较晚，治疗手段虽然多，但是有效手段少。对此，房静远项目组针对如何早期预警胃肠癌进行了长达十余年的研究。胃肠癌的发生发展中存在相关基因的异常表达和相关信号通路异常激活、表观遗传修饰调控以及肠道菌群的参与。房静远带领项目组致力于研究以上三者在胃肠癌发生机制和一级预防、临床诊治中的作用，着眼寻求并验证对胃肠癌发生及化疗耐药等环节的表观遗传修饰和肠道菌群“预警”标志物以及潜在预防靶点及机制，在胃肠癌预防策略、临床预警等方面取得了一系列原创性成果。

房静远项目组首先提出了“胃龄”概念并建立了判断模型以预警慢性萎缩性胃炎转归：“胃龄”提示胃的生物学年龄真实反映胃衰老程度。参考胃龄与实际年龄差而确定内镜等随访间期，有助于减少遗漏癌变并节约医疗费用。项目组又发现低膳食纤维导致粪便低丁酸盐提示进展性腺瘤发生的高风险，首次证明我国人群中低膳食纤维是大肠肿瘤发生的高危因素，并率先阐述大肠肿瘤发生中膳食因素、肠道菌群及表观遗传的“预警”标志物。

房静远项目组的美国学者认为，“该研究揭示了膳食、肠道菌群和大肠癌的关联，证明低膳食纤维引起产丁酸盐菌类的减少和相应代谢的异常，为大肠癌发生机制研究提供了新思路”。随后项目组牵头多中心研究，证明了早期大肠腺瘤阶段粪便中共生梭菌丰度即明显高于对照，如联合应用CEA和粪便隐血试验则该菌丰度早期预警大肠肿瘤效果更佳。

2017年，项目组在2017年7月Cell期刊原创发文，首次揭秘大肠癌化疗耐药中的肠道菌群“预警”标志物。该文章表明通过三组临床队列研究首次证明肠癌手术标本高丰度具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）“预警”化疗（5-FU和奥沙利铂）耐药、易复发及差预后，提示肠道菌群的潜在治疗靶点作用。该项研究引起国际学术界强烈反响。长达三页的Cell同期述评认为“本文发现具核梭杆菌起到前未明确的介导化疗耐药的作用，显示肠微生态是潜在的治疗靶点”。Cancer Discovery期刊对该文做了专题述评。PubMed在其主页上给予了专门推荐。该研究为将来肠菌标志物预测大肠癌术后化疗效果和复发倾向，及根除该菌逆转化疗耐药而改善预后等，提供了坚实的临床和基础研究证据。

此外，项目组还研究阐述了胃肠癌发生中发现非编码RNA、组蛋白修饰等表观遗传修饰异常通路及 肠菌紊乱的机制，为胃肠癌的预警与预防提供理论基础。除了以上提及的临床研究成果目前已被国内60家大型医院应用，并纳入相关临床共识意见之外，在胃肠癌预防与治疗的机制研究方面，房静远项目组也做出了突出贡献。如牵头制订了4次中华医学会共识意见，举办了20次全国继续教育学习班，在中华医学会年会等国家级会议上宣讲80多次，国际会议上报告15次。研究团队成为国家自然科学基金委“创新研 究群体”和教育部“创新团队”，并培养了多名国家级人才计划获得者。

多学科协同创新，解决淋巴瘤三大难题

淋巴瘤位起源于淋巴造血系统，几乎可以侵犯到人体任何组织和器官，列全球十大高发肿瘤，近年来发病率呈逐年递增趋势。在我国侵袭性淋巴瘤尤为高发，化疗耐药，预后差，死亡率高。其主要原因在于长期以来，淋巴瘤起病隐匿，早期诊断困难，缺乏适合中国患者的分子分型体系；异质性高，化疗敏感性差，疗效预警和耐药靶点不明；缺乏特征性融合癌蛋白，靶向治疗手段匮乏。

由于淋巴瘤涉及人体各个组织和器官，需要多学科协同。以赵维莅教授领衔，由病理科、放疗科、放射科、放射介入科、B超影像科、核医学科、五官科以及内外科等多学科整合的临床诊治团队，以中国高发侵袭性淋巴瘤为切入点，多学科协同创新，从基因组学、表观遗传学、代谢组学等多角度、全景式研究淋巴瘤发病机制，定位、识别与疾病进展密切相关的分子标志；建立适合中国患者的分子分型体系，完善淋巴瘤精准分子诊断新技术；应用新型影像学（B超弹性成像、PET-CT和CT技术）精确定位病变部位，结合建立的中国患者的分子分型体系，使几乎100%的淋巴瘤患者获得明确诊断和分型。

在治疗层面，该研究团队通过对淋巴瘤细胞增殖、分化和耐药分子的研究，发现了导致淋巴瘤细胞“打不死”的信号通路，并针对这些信号通路，进行靶向药物筛选，发现相应的克服方法，进一步转化为临床淋巴瘤靶向治疗的新策略，造福于广大患者。同时，探索老药新用，在国际上首先报道二甲双胍通过调控AMPK通路，显著诱导淋巴瘤细胞自噬，抑制淋巴瘤生长，并不对正常造血细胞产生毒性，口服应用于老年高危DLBCL患者维持治疗，有效减少疾病复发，大大降低治疗费用。已制备小复方制剂芩黄合剂治疗中高危DLBCL，提高患者完全缓解率，减少3—4级血液学毒性的发生，为祖国医药成为抗淋巴瘤药物奠定基础。

此外，该团队还创建了中国血液/肿瘤多中心临床研究协作组M-HOPES（25家成员单位）和血液专科医疗联合体（29家成员单位），牵头全国首个DLBCL免疫化疗的前瞻性多中心随机Ⅲ期临床研究（NCT00049517），是目前中国DLBCL免疫化疗的重要循证研究。方案使DLBCL患者的2年无进展生存率从78.4%增至88.7%。完成国际首个NKTCL针对代谢组学异常的靶向治疗临床研究（NCT02825147），创新NKTCL的抗代谢靶向治疗方案，使Ⅰ/Ⅱ期NKTCL患者的2年无进展生存率从73.0%增至89.1%。

“淋巴瘤发病机制新发现与关键诊疗技术建立和应用”是基于急性早幼粒细胞白血病转化医学理念的又一创新，对于复发难治淋巴瘤，团队积极开展CART治疗，这是一种国际上最新的细胞免疫治疗，将嵌合抗原受体（CAR）导入患者自身的T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞，在体外扩增后，再回输给患者，利用这些特异的T细胞去定向杀伤淋巴瘤细胞，使复发难治淋巴瘤患者重获生的希望。此外，该团队还与国际血液学最新研究成果接轨，牵头国际多中心和新型治疗的临床研究，自主创新，聚焦关键通路，辩证施治，全方位研发淋巴瘤临床靶向治疗新策略。近年来，瑞金医院收治的淋巴瘤病例数逐年递升，从2012年的200例增加至2018年的600多例。

为听觉功能保驾护航

听神经瘤是颅底桥小脑角区最常见的良性肿瘤，约占该区肿瘤的80%至90%，常见症状有听力下降、眩晕、耳鸣等，早期可因症状轻微易被忽略；而肿瘤增大后会导致听觉通路、脑干的严重损伤，危及生命。由于肿瘤接近脑干并与重要颅神经及血管关系密切，手术难度极大，手术治疗的死亡率及致残率曾经一度较高，是公认的疑难杂症。

上海交大医学院附属第九人民医院院长吴皓及其团队历经20多年的系列研究，以听神经瘤临床诊疗关键问题作为切入点，通过颞骨显微解剖研究和回顾性临床分析，创新手术径路及术中操作技术，规范手术径路的适应症，使任意大小的肿瘤能被安全切除，手术死亡率及颅脑并发症率大幅度下降；通过建立面神经-肿瘤空间关系术前评估方案、应用术中面神经监护及显微操作技术，使得术后面瘫发生率显著降低。

同时，吴皓教授团队还对始终困扰耳科学及耳神经外科学领域的一个世界性难题进行攻关，即听神经瘤患者听觉功能的保留与重建。该团队通过建立国际上最大规模的听神经瘤生物样本库，对听神经瘤的生物学特性及听觉损伤机制的展开深入研究，使得对听神经瘤的自然病程致聋规律、临床治疗致聋风险等有了科学的认识，如哪些肿瘤可能存在迅速生长可能、哪些肿瘤可能适合听觉保留手术、哪些因素提示术后听力不佳等。继而，该团队建立的高灵敏度、反馈迅速的术中联合听觉监测技术体系及设备，实施高超的术中蜗神经及其微血管网完整性保存技术，使听神经瘤保听手术的听觉保留率大幅度提升。同时，对于术前已有较重听力障碍的患者，通过听神经完整性评估，对合适的患者分别采用人工耳蜗植入、振动式骨传导助听装置等进行听觉重建，获得满意效果。

近年来，吴皓联合国内知名的耳科、神经外科听神经瘤诊治中心，牵头成立中国听神经瘤多学科协作组和颅底外科专业学术委员会，先后牵头制定“听神经瘤诊断和治疗建议”“听神经瘤多学科协作诊疗中国专家共识”等国内临床指南；主编《听神经瘤》等专著；研究成果目前已普及全国所有省市自治区，推动了我国听神经瘤诊疗水平的整体进步及规范化，显著提高了治疗效果及患者生活质量。

项目组先后40余次受邀在国际学术论坛上进行听神经瘤专题发言，其中2011年在第六届世界听神经瘤大会上更是受特邀进行中国听神经瘤诊治进展的专题报道，并因在该领域的杰出贡献，被推选为候任大会主席主办了2015年第七届世界听神经瘤大会，共有来自89个国家的800余名外籍专家来沪参会，国际影响力巨大。这次会议中吴皓团队牵头讨论发表了《听神经瘤处理方案更新（英文）》，使我国听神经瘤学界的影响力跻身世界前列。

解决眼肿瘤“三高”难题，实现“三保”效果

死亡率高、眼摘率高、失明率高是眼恶性肿瘤的“三高”难题，以上海交大医学院范先群为主的研发团队，历经20年，完成了“眼睑和眼眶恶性肿瘤关键诊疗技术体系的建立和应用”项目。该项目聚焦主要眼恶性肿瘤，开展关键诊疗技术的多中心前瞻性随机对照研究和回顾性队列研究，不仅建成国际上最大的眼肿瘤样本库和患者队列数据库，还发现“RNA级联反应”等3个发病新机制，开展早期筛查和基因诊断；建立眼动脉介入化疗等3个新技术，创建3个手术治疗新模式，形成3个综合序列治疗新方案，显著提高眼恶性肿瘤患者的保眼率、复明率和生存率。

长期以来，国际上普遍认为，针对眼肿瘤应当采取先化疗再手术的治疗模式，但通过研究，该项目组发现针对眼肿瘤的治疗恰恰应采取相反的模式，先手术再化疗。其建立的手术治疗新模式，主张先开展病理控制睑板腺癌切除和即期修复手术，提出伴高危素RB先摘除眼球后化疗新模式，显著提高了患者生存率，得到了国际认可，并颠覆了长期以来大家对眼肿瘤治疗的认识。

为提高患者的保眼率，该项目组建立介入化疗的新技术。该介入化疗为超选择的介入化疗，据该项目组第二完成人贾仁兵解释，常规的介入化疗是将药物注射进较粗的血管，超选择的介入治疗，选择将药物由主动脉注射进眼动脉末端，令药物集中在眼肿瘤部位。一方面药物浓度高，治愈效果好，另一方面，身体其他部位没有灌注药物，毒副作用小，如此提高了患者的保眼率。对视网膜母细胞瘤患者的治疗效果来说，其保眼率从D期的50%提高到了80%以上，E期的25%提高到将近50%。

在奠定该治疗技术的体系中，该团队还建立了新的技术方法，如介入化疗联合手术新技术在治疗泪腺腺样囊性癌，改变了以眶内容物剜除为主的治疗方式；建立了RB颈内动脉球囊扩张术等新技术。

除了提高生存率和保眼率，能够使患者复明也是他们重点攻克的难点之一。

贾仁兵表示，眼肿瘤的治疗如若发现的早，在早期治疗中使用激光或冷冻治疗便可治愈。但眼肿瘤的早期预警往往欠缺。

对此，该项目组建立发现眼恶性肿瘤发生的新机制。在国际上首次提出葡萄膜黑色素瘤（UM）发生的“RNA 级联反应”和“陷阱修饰”学说两个新机制，F1000评价“揭示肿瘤发生新机制，是肿瘤研究的范例”。创建视网膜母细胞瘤（RB）和UM多靶点治疗新方法，Nature中国亮点重点推介“显著提高肿瘤杀伤效果”。发现RB1基因新突变，开展RB高危人群临床筛查和基因诊断。

此外，该项目组还建立了综合序列治疗新方案。首次完成31个省RB回顾性队列研究，开展多中心前瞻性随机对照研究，建立针对RB等眼部恶性肿瘤综合治疗新方案。据悉，该成果显著提高了眼恶性肿瘤患者的保眼率和生存率，已在全国26个省和直辖市131家单位推广应用，大大提高了我国眼部恶性肿瘤整体诊疗水平。