项目编号：201809511

项目名称：注射用重组特立帕肽

项目单位：上海联合赛尔生物工程有限公司

随着人口老龄化的发展，近年来，我国骨质疏松症患者数量猛增。2018 年国家卫生健康委员会公布的首个中国骨质疏松症流行病学调查结果显示：50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，65岁以上女性骨质疏松症患病率为51.6%，80岁以上女性骨质疏松症患病率高达81%。

因衰老所致的骨骼退化是无法逆转的，但是，人类可以采取措施延缓和减轻这个衰老和退化的过程。2018年，上海联合赛尔生物有限公司（以下简称“联合赛尔”）生产的国内首个PTH生物类似药——注射用重组特立帕肽正式上市销售，用于治疗伴有高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。

特立帕肽的原研厂家为美国礼来制药，2011年在国内注册获批。“此前在我国，骨质疏松的治疗药物主要以骨吸收抑制剂为主，通过延缓骨量丢失来干预骨质疏松症。但特立帕肽是目前唯一已经上市的能调节新骨合成从而增加骨量、改善骨结构的药物，被公认为治疗骨质疏松症的理想药物之一。”联合赛尔的运营副总裁贾媛说道。

遇见新项目

联合赛尔成立于1995年，是由爱国华侨在境内投资的生物医药有限公司。在公司成立的前五年，其实只有一个产品：重组生长激素。对于一个初始投资2000万美元，拥有全进口设备厂房的企业而言，只生产一个产品是不足够的。所以从2002年开始，联合赛尔就开始谋求新的产品。同年，联合赛尔跟中国人民解放军军事科学院签下了口服重组霍乱疫苗这个项目，并在2004年正式上市。

产品成功上市之后，同样的问题又随之而来：下一个产品在哪里呢？

2003年,联合赛尔在一个展会上看中了还在研发中的甲状旁腺激素PTH1-34，也就是现在的注射用重组特立帕肽。“我们在和西南中试基地研发单位接洽时，他们已经完成了前期的菌种构建、小试工艺研究和动物实验，正在申报临床，我们之间签定了一个技术转让的合同，并在2004年拿到临床批件。”贾媛说道，“前面两个项目我们都是直接实施新药证书的受让，而特立帕肽这个项目从I期临床开始至生产线建设是我公司独立组织实施完成的。”

注射用重组特立帕肽从2005年开始I期临床，贾媛和她的团队一做就是12年，观察的病人数近1000例，2017年，联合赛尔获得了该药品的生产批件。骨质疏松患者年龄相对都比较大，行动不方便。而药物的临床试验需要定期回访，医生对其再做一系列的检测、收集数据、观察病情变化。因此，如何让病人能按期回访，是临床试验质量掌控的关键之一。如果患者不能坚持回访，数据收集不到，会影响药物的评判结果。

“在这点上，我们也想了很多的办法，包括怎么给患者以方便性和激励性让他们来回访，以尽量简洁的页面设计来减少医生的工作量等等都是我们的研究内容。”

“漫长”的转化之路

“其实我们的临床实验在2011年就完成了，只是在2011年至2017年期间，正好赶上了中国的医药体制改革。”2015年7月22日，原国家食药总局发出临床试验数据核查公告（2015年第117号），组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据核查工作，也是后来医药界有名的“7•22公告”。

“当时有1622家企业的临床要面临核查，消息公布出来，有1200多家企业就撤了。我们很幸运，在2016年成功接受了整个临床核查，并于2017年获得临床生产批件。2018年实现了10万支的销售量，2019年做到了40万支。今年因为受疫情影响，可能不会有太大增长，但是应该三四十万支是问题不大的。”贾媛表示，“2011年，礼来在国内获批，当时我们才刚刚完成临床阶段。2019年，我们上市2年，就做到4000万元，我觉得在跟原研药竞争对手的发展趋势上面，我们还是比较有竞争力的。”

在2004年至2008年期间，国内陆陆续续大概有十几家企业获得了PTH的临床批件。但到如今2020年了，市面上的国产PTH厂家只有两个：联合赛尔和信立泰旗下的苏州金盟。由此可见，生物仿制药的产业化过程也不容易。

获得生产许可证以后，接下来就是如何产业化。

“对于研发型企业而言，研发成果转让出去后就完成了阶段性目标，接下来的生产成本控制、扩大市场等是我们生产型企业需要去考虑的。”贾媛说道，“首先要做的是控制成本。因为企业本身是有其他产品的，所以我们要平衡不同产品之间的生产占用的关系”。在这一点上，每个企业有各自的特点，联合赛尔的策略是通过流程的管理去控制人工成本。“用工艺流程管理的完善释放人工占用？或者是否可以采用自动化设备替代人工？这些都是我们一直在思考的事情。同时，为了能够更快的进入市场，产品一上市，我们还组建了一支经验丰富的销售团队。”

随着市场份额的快速提升，联合赛尔产品的价格优势，也给众多患者带来巨大的经济实惠，节省医疗费用支出，从发展远景来看将逐步取代进口产品，从而促进国内生物制药行业的提升和发展。

仿制药的专利权应对

一般说来，一种新药刚刚上市的时候，都伴随着专利申请和品牌保护，因此新药又叫“专利药”或者“品牌药”。联合赛尔所生产的特立帕肽是“仿制药”，顾名思义，就是仿照“专利药”而制造出来的药。特立帕肽的核心专利有两个：一个是配方专利，另一个是使用方法专利。

“我们在立项完成之后，就已经在考虑这方面的工作该如何推进了。在开展Ⅲ期临床之前，我们开始对礼来的专利做策略分析，因为这不仅仅是一个法律性的问题，背后还有很多科学性的东西去支持，最后，礼来与联合赛尔达成了和解”。

从一开始完全买入现有的技术，到逐步参与后期的工艺开发和临床研究，联合赛尔逐步建立了一个以开发为主的研发团队，团队成员也从最初的20多人发展到现在近50人，他们拥有了自主构建菌种、蛋白的能力。从引进到中下游工艺的自我开发，到建立团队，再到增强团队的研发力量，这是一个逐步发展的过程。

从一个科研想法变成一项技术，从一项技术变成一个产品，听完其中的故事我们可能只花了10分钟而已，但其实已经过去了17年。

项目的成功转化离不开政府在政策上的扶持。贾媛表示：“我们很有幸在上海，不管是在临床研究还是在产业化的过程中，我们都获得了相应的政策支持，我记得大概是在2004年至2005年期间，当时我们还处于Ⅰ期临床时期，获得了政府一笔补贴。虽然这些补贴对于整个临床而言只是杯水车薪，但是Ⅲ期临床，观察期就是18个月，这意味着整个Ⅲ期临床至少需要5年时间，这是一个漫长的过程。可并不是所有的企业从一开始就准备好了所有的资金，所以政府的资金支持在一定程度上对企业有着很大的帮助。”

谈及对政府政策的期望，贾媛也表示，近年来政策在研发上倾斜了很多，特别是近几年的药物注册的管理办法也是很偏重研发，但是药物从研发完成到投入生产，这个成果转化的过程中也有着大量的工作。“我们希望在申报资金扶持时，政府可以把研发型企业和生产型企业分开来，因为各自的需求点是完全不同的。”